儿童急性肝炎之谜!苏格兰率先拉响警报多少国家发病率高于基线?

约占体重1/40-1/50的肝脏,位于我们身体的右季肋部和上腹部,在儿童中这一重量占比将更大。作为人体最大的消化腺,也是体内新陈代谢的中心站,肝脏承担着诸多功能:糖的分解、贮存糖原;参与蛋白质、脂肪、维生素、激素的代谢;解毒;分泌胆汁;吞噬、防御机能;制造凝血因子;调节血容量及水电解质平衡;产生热量等。在胚胎时期肝脏还有着造血功能。

然而,自4月以来,英国、美国等相继报告不明原因儿童急性肝炎(acute hepatitis of unknown aetiology in children)病例,一些5岁以下甚至不到3岁的患者,他们的肝脏出现了较为严重的炎症,早期的肝移植比例甚至达到10%左右。更为不幸的是,有患儿因此不幸去世。

这一现象迅速引发全球关注。然而,对临床医生来说,这并不是一个新出现的问题。

“它是一个长期存在的谜团,尤其在儿童肝衰竭的病例中,不明原因占据相当比例。但最近病例数的增长是covid-19大流行前的4-5倍。”英国伦敦国王学院医院(kch)儿科肝脏、胃肠及营养中心主任,肝细胞生物学和移植组组长anil dhawan教授在接受澎湃新闻()记者采访时如是表示。国王学院医院是全球最大的儿科肝移植中心之一,全球第一个儿童肝病专科即在那里设立。

英国也是首个向世界卫生组织(who)报告不明原因儿童急性肝炎病例的国家。3月31日,苏格兰公共卫生局(phs)收到警报,有5名3-5岁的儿童在3周内因不明原因的严重肝炎前往格拉斯哥皇家儿童医院就诊。随后,英格兰公共卫生局专门成立了一个国家事件管理小组(tmt),并对自2022年1月1日以来的患者进行回顾性审查。

初步审查发现,自1月1日至4月12日,苏格兰共计发现13例病例,其中12例是在3月和4月报告,另1例在1月就诊。与此同时,英格兰、威尔士、北爱尔兰同时开展相关调查。

“这首先是在苏格兰发现的,那里的医生和肝病学家在将近1周的时间内,又发现了大约8名儿童,他们都有严重肝炎的证据,这是很不寻常的。”英国诺丁汉大学生命科学学院微生物学和传染病部的william irving教授对澎湃新闻()记者表示,“但很明显,这不仅仅是在苏格兰,英格兰、威尔士、北爱尔兰都有病例。”

4月5日,英国向世卫组织报告10岁以下健康儿童中不明原因急性肝炎病例有所增加,患儿多有呕吐、黄疸,伴转氨酶升高等表现。世卫组织首次接到的报告即为苏格兰中部发现的10例病例,而3天之后的4月8日,英国就报告已发现了74例。

世卫组织方面披露的最新数据为,截至6月22日,世卫组织5个区域的33个国家报告了920例可能的不明原因儿童肝炎病例,还有4个国家报告了有待分类的病例,暂不包括在累计可能病例数中。在可能的病例中,45名(5%)儿童进行了移植,报告死亡18名(2%)儿童。

其中,半数可能报告病例来自世卫组织欧洲区域,20个国家报告了460例,包括英国报告267例,占全球病例的29%。美洲区域报告的可能病例数量占第二高,为383例,其中美国305例。按国家来看,接下来报告最多的是日本和墨西哥,分别为58例。据世卫组织统计,共有报告5例以上可能病例的国家有17个。

值得注意的是,由苏格兰率先拉响的警报,是否会成为全球性的一个儿童健康威胁?这仍有待研究。

世卫组织在最新的通报中提到,实际病例数可能被低估,部分原因是目前的强化监测计划有限。随着更多信息和核实数据的获得,病例数量预计将发生变化。

国家儿童医学中心(上海)复旦大学附属儿科医院传染感染科主任、肝病科主任王建设教授在接受澎湃新闻()记者采访时表示,“从全球来说,不明原因儿童肝炎病例应该还是很罕见的,在部分国家中可能有增加。”

6月16日,国家卫健委办公厅印发了《不明原因儿童严重急性肝炎诊疗指南(试行)》的通知。该通知显示,我国尚无相关病例报告。目前提出的预防措施是:第一、加强手卫生,注意佩戴口罩和饮食卫生等;第二、在临床工作中,医务人员需采取标准预防措施,一旦发现疑似病例,应按照要求及时上报。

截至目前,世卫组织对病例的定义为:第一、确诊病例,目前并不适用;第二、可能病例,自2021年10月1日起,年龄在16岁及以下、血清转氨酶高于500 u/l的急性非a-e型肝炎患者;第三、流行病学关联,自2021年10月1日起,任何年龄的与可能病例密切接触过的急性非a-e型肝炎患者。

“第一批病例报告来自苏格兰,他们看到了从2022年1月开始,不明原因儿童肝炎的病例数超乎寻常。”dhawan表示。2022年1月,格拉斯哥皇家儿童医院的儿科胃肠病学家rachel tayler收治了一位儿童患者。后来一个多学科专家小组审查最初5名因不明原因的急性严重肝炎入院的儿童临床和流行病学数据时,这名儿童被列为1号病例。

tayler及其同事和苏格兰公共卫生局的团队于4月14日在欧洲公共卫生领域期刊《欧洲监测》(eurosurveillance)上发表了一篇关于自1月1日以来发现的不明原因儿童肝炎的调查文章。该文章显示,他们于1月11日提交了这例首位发现的儿童患者。1月12日,乙肝、丙肝、sars-cov-2、腺病毒(血液样本)检测显示均呈阴性,抗链球菌溶血素o检测(aso)呈阳性;戊肝未检测,甲肝结果于1月31日出具,也呈阴性。

起初,tayler并没有觉得事情有何异常。直到3月,一种趋势不明的现象开始令她担忧。3月31日,苏格兰国家医疗服务体系(nhs)大格拉斯哥和克莱德(ggc)卫生委员会提醒苏格兰公共卫生局(phs)称,有5名3-5岁的儿童在3周内因不明原因的严重肝炎前往格拉斯哥皇家儿童医院就诊。

对最初的5名儿童的临床病例回顾显示,在前几周这些儿童会出现呕吐,同时伴有黄疸和异常高水平的丙氨酸转氨酶(alt)。大多数儿童转氨酶高于2000 iu/l,而正常范围为10-40 iu/l。对甲型、乙型、丙型和戊型肝炎病毒的初步筛查均为阴性。

更加令人担忧的情况是,部分儿童会迅速进展为相当严重的急性肝衰竭。上述5名儿童中有3名被转移到四级儿科肝脏中心接受肝移植评估,其中1名最终接受了肝移植。

上述5例病例最终拉响了警报。在前期审查的基础上,苏格兰公共卫生局成立了一个国家事件管理小组(imt),以管理苏格兰正在进行的公共卫生调查和应对。苏格兰开始对患者进行回顾性审查。

苏格兰将需要审查的确诊病例定义为自2022年1月1日起出现原因不明的天门冬氨酸转氨酶(ast)或丙氨酸转氨酶(alt)大于500 iu/l的任何人,年龄在10岁及以下,或与任何年龄的可能病例或确诊病例有过接触;可能病例的定义则是,自2022年1月1日起出现无任何已知原因的黄疸,年龄为10岁及以下,或是与可能病例或确诊病例的接触者。

截至tayler等人提交上述调查,苏格兰共发现13例病例。这些病例的中位年龄为3.9岁(iqr: 3.6-4.6岁)。13名儿童中有7名是女童;患儿均为苏格兰白人,主要居住在苏格兰中部。

这样的审查进一步扩大范围至英格兰、威尔士和北爱尔兰。英国卫生安全局(ukhsa)6月23日更新的数据显示,截至6月21日,自1月1日以来,英国在16岁以下儿童中发现了258例血清转氨酶高于500 iu/l的急性非a-e型肝炎病例。其中,183例常住在英格兰,35在苏格兰,18在威尔士,22例在北爱尔兰。和前一次6月17日更新数据相比,又进一步确认了7例病例。

这些病例主要发生在5岁以下儿童中,他们最初表现出肠胃炎症状(腹泻和恶心),随后出现黄疸。截至目前,英国有12名符合病例定义的儿童进行了肝移植,尚未出现死亡病例。

值得一提的是,在王建设看来,英国国家医疗服务体系(nhs)下,英国公民基本免费享受医疗服务,同时各家医院有明确的诊疗范围,“这使得患儿能尽可能就医,且像急性严重肝炎这样程度的疾病,整个苏格兰地区的儿童病例最终应该都会前往格拉斯哥皇家儿童医院。”

irving对澎湃新闻记者类似提到,英国有三家专门的儿童肝移植中心,也就是国王学院医院、伯明翰儿童医院和leeds儿童医院。“所以他们迅速回顾了之前所有的记录,看看在儿童身上发现病例的频率有多高。很明显,这是一个线倍的增长,这些儿童带着严重的肝脏疾病来到这些医院。”

irving强调,这种疾病的临床表现本身并没有什么特殊之处,只是病例数量非常高。“毫无疑问,病例数量高于背景水平。”

王建设也对澎湃新闻记者表示,“在英国,急性严重肝炎是高度集中化管理的,所以他们很容易在就诊的病人中间注意到某一种疾病的变化。”

值得关注的是,尽管英国各地持续有新病例报告,但英国卫生安全局认为,即使考虑到报告的滞后,每周报告的新病例数量总体上有所下降。英国的病例数(包括报告病例和回顾病例)在第13周(3月21日当周)达到顶峰,随后呈下降趋势,第20周以来(5月9日当周)每周报告病例数在10例以下。

“这是非常好的消息,即使我们不知道下降的确切原因是什么,但这对很多孩子和他们的父母来说是一件非常重要的事情。”irving表示。

dhawan也表示,“我希望并相信,至少在英国,更糟糕的情况已经过去。”

格拉斯哥皇家儿童医院和苏格兰公共卫生局联合审查这些不明原因儿童急性肝炎病例的时候,他们还和美国疾控中心的流行病学家hannah kirking博士进行了个人交流。美国疾控中心彼时也在启动类似的调查。实际上,早在2021年11月,美国阿拉巴马州一家大型儿童医院的临床医生就通知了美国疾控中心,有5名儿童患者出现严重肝损伤,包括3名急性肝衰竭,所有儿童之前都是健康的。这些病例从2021年10月开始出现,从那时开始至2022年2月,这家儿童医院共收治了9名这样的儿童患者。

美国疾控中心于5月19日召集了一场临床医生交流会,阿拉巴马州公共卫生部传染病和疫情暴发部流行病学家l. amanda ingram透露,2021年11月4日,治疗这些儿童的临床医生通知了公共卫生当局,并召开了初步电话会议讨论观察结果和下一步措施。在讨论之后,要求将现有标本送出进行基因分型,并在可能的情况下进行测序。

ingram提到,尽管在过去几年里,阿拉巴马州综合征监测数据中出现了一些与10岁以下儿童急诊就诊有关的警报,这些儿童报告了肝炎、黄疸和肝功能衰竭,但从未像2021年秋冬那样富有“聚集性”特征。

美国的这9例患儿发病前的症状持续时间从几天到一两周不等。最常见的症状是胃肠道症状,包括呕吐和腹泻,其次是发热和疲劳。在最初的体格检查中,大多数患者有巩膜发黄。而初步的生化检测令人担忧,这些患儿就诊时alt(丙氨酸转氨酶)中位数为1724,范围为600-4695,作为参考的正常alt值大约在14-20之间。这意味着患儿的中位数alt是正常上限的85倍;而那些在最高范围的人alt接近正常上限的200倍。同样,ast(天冬氨酸转氨酶)中位数也明显升高至2000附近,接近正常上限的100倍。总胆红素、inr等指标均不乐观。

阿拉巴马州的报告病例,以及英国的不明原因儿童肝炎异常增多,使得美国疾控中心最终要求临床医生向州公共卫生当局和疾控中心报告可能的病例。他们调查的患者定义为:自2021年10月1日起,年龄小于10岁,天门冬氨酸转氨酶(ast)或丙氨酸转氨酶(alt) 升高(>

500 u/l),且肝炎病因不明(无论有无腺病毒检测结果,也无论结果如何)的儿童。

截至美国疾控中心6月15日披露的数据显示,美国共有41个州和管辖区报告了290例正在调查的患者(pui)。这些患者的中位年龄为2岁(0-9岁),男童占48%。迄今为止,17例进行了肝移植,11例儿童不幸死亡。

除英国、美国之外,全球其他向who报告的国家,目前统计到的不明原因儿童急性肝炎病例均在数例或者数十例。世卫组织6月24日的最新报告显示,从地理分布来看,截至6月22日的920例可能病例中,半数来自世卫组织欧洲区域(20个国家报告了460例),包括来自英国的267例(全球病例的29%)。美洲区域报告的可能病例数量为第二高(n=383例,包括美国的305例),其次是西太平洋区域(n=61)、东南亚区域(n=14)和东地中海区域(n=2)。17个国家报告了5例以上的疑似病例。

报告称,实际病例数可能被低估,部分原因是目前强化监测计划有限。随着获得更多信息和核实数据,病例数量预计将发生变化。

920例病例中,45例(5%)儿童进行了移植,已向who报告了18例(2%)死亡。值得注意的是,和世卫组织上一次5月27日披露的数据相比,移植比例从6%有所降低,但死亡比例由1%增加到了2%。

另外,离我们较近的日本,向世卫组织报告了58例病例,和5月27日披露的数据相比增加了27例。截至目前,中国尚未报告任何病例。

irving对澎湃新闻记者表示,目前并不清楚所有报告病例的这些国家,“病例数量是否明显高于他们通常的预期。”他认为,有一点非常重要:不是“你有看到任何病例吗”?而是“你看到病例数量显著增加了吗”?

尽管在irving和dhawan等人看来,英国的不明原因儿童急性肝炎病例数量“远高于背景水平”。然而,其他国家的情况仍有待调查。

对于这个问题,最早披露的一份初步调查发布于5月12日,该调查由欧洲肝病参考网络(ern rare-liver)发起,以问卷形式完成。

初步调查显示,在22个欧洲国家和以色列的34个儿科肝脏中心中,22个中心报告在2022年1月1日至4月26日期间没有发现疑似患有严重肝炎的儿童增加,其中10个中心在此期间没有报告新的儿科肝炎患者。而所有中心均报告在过去3年里接诊过肝炎患者。

在上述调查期间,有12个中心报告了疑似病例增加,但并没有明确记录到病例数量增加。每年有16例或更多儿童肝移植病例的大型移植中心有11个,它们在2022年的头3.8个月平均报告了2.5例(范围:0-5)移植病例,而在2019年、2020年和2021年分别平均报告了4.9(范围:0-10)、3.7(范围:0-10)和4.9(范围:0-10)例移植病例。

这项调查认为,当他们将前几年报告的数据与2022年头3.8个月研究期间的初步数据进行比较时,欧洲儿童严重肝炎或儿童急性肝衰竭(palf)的发生率没有明显的整体增加。截至4月26日,只有少数ern rare-liver中心似乎受到肝炎病例可能上升的影响。

然而,这项初步调查也指出,为了早期检测到可能的临床状况相关信号,密切监测将是必要的。

6月14日,国际肝脏病学顶级期刊《肝脏病学杂志》(journal of hepatology)在线位肝脏病领域专家联合撰写的一篇文章。作者们也表示, “我们建议谨慎对这一敏感问题做出早期或过早的结论,迄今为止,据我们所知,至少在德国和欧洲参考网络(ern)范围内,没有出现原因不明的严重儿童急性肝炎或急性肝衰竭的显著增加。”

而美国疾控中心在6月14日发布了一项初步调查,认为与covid-19大流行前的基线岁的儿童中,每周因肝炎相关的急诊次数没有增加。

同时,在2019年1月至2022年3月期间,每月分别记录到0-4岁和5-11岁儿童中因肝炎相关住院的中位数分别为22(范围=9-29)和10(范围=4-19)。与covid-19大流行前同期相比,2021年10月至2022年3月期间,0-4岁儿童中与肝炎相关的住院人数未发现显著变化(分别为22和19.5,p=0.26),5-11岁儿童中也未发生显著变化(分别为12和10.5,p=0.42)。

此外,2017年1月至2022年3月期间,年龄在18岁以下的人群中,每月平均发生4例(范围0-10)肝移植。与2017-2019年同期(4例)相比,2021-2022年10月(5例)每月肝脏移植数量没有显著增加(p=0.19)。

不过,美国疾控中心在这项报告中也强调,报告的调查结果受到至少七个方面的限制,包括虽然肝脏移植有充分的证据,但不明原因肝炎病例此前在美国并没有报告;本分析使用不明原因的儿童肝炎的电子健康数据作为替代,评估了趋势,但确切的基线仍不清楚;住院和肝移植的数据在结果和报告之间有2-3个月的滞后,2022年3月的数据可能被低估等。

美国疾控中心认为,持续的趋势评估以及加强流行病学调查,将有助于了解美国儿童不明原因急性肝炎的报告病例。

世卫组织在6月24日的通报中也提到这一问题,来自欧洲区域以外国家的原因不明的严重急性肝炎发病率的基线数据仍然很少。虽然是自愿的,但世卫组织鼓励成员国参与全球调查,汇总所有区域不同医院或中心过去5年的数据。这项调查将有助于估计基线发病率,特别是在病例发生率高于预期的地方。

王建设在接受澎湃新闻记者采访时也表示,“好多国家并没有报告病例,但没报告并不代表没有;有些国家报告了,但也不一定代表比往年多了。”他强调,现在还不能确定不明原因儿童肝炎病例数是不是确实增加了,以及在世界上哪些地区增加了。

王建设同时提醒,针对这一疾病背景水平的调查并不容易。“肝炎,尤其是急性严重肝炎,整体来说在儿童中本来就罕见,急性肝衰竭更是罕见。因为罕见,很难去监测这类疾病。”同时,英国对儿童急性严重肝炎的高度集中化管理,“使得他们很容易去和过去的三年做对比,证明病例数确实高于预期。”

而对全球很多国家来说,这是难以确定的。“没有统计过往年的数据,那就意味着没有数据可以对比,也就无法确切回答病例是否增加了。”

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